In Left 4 Dead 2 hat sich die Bewölkerung in verschiedene Zombi Mutanten verwandelt, die einzigen vier Überlebenden müssen nun gegen diese mit Hilfe verschiedener Waffen antreten um sie zu besiegen. Erweitert wird das ganze durch spannende Nahkämpfe und außergewöhnliche Waffen wie etwa einer Bratpfanne oder auch einem Baseballschläger.
Zudem passen sich das Wetter und auch die Lichtverhältnisse individuell dem aktuellen Spielgeschehen an und lassen das ganze so ein wenig realer wirken.